皮膚松弛癥主要通過臨床表現做出診斷，但需要通過組織病理學檢查確診。蘇木精-伊紅染色一般顯示不出病變，地衣紅染色為最理想。在彈性纖維染色中，正常人的彈性纖維由真皮向表皮方向伸入真皮乳頭體內，并環繞皮脂腺和毛囊。各種類型的皮膚松弛癥都顯示真皮各層彈性纖維數量減少，除彈性纖維除數量減少外，形態也不正常，纖維大多變短、增粗、粗細不一致，有的呈梭形，外形可能模糊不清，高倍鏡下見顆粒狀變性和斷裂。膠原纖維一般是正常的。超微結構的研究顯示在看似正常的微纖維框架中沉積著不正常的球狀或無定形電子致密彈性蛋白。
肺呈肺氣腫改變，肺泡擴大，壁斷裂，肺泡壁和肺動脈的彈性纖維增粗變短，外形模糊、斷裂、顆粒狀變性。主動脈和大血管壁增厚，結構較正常為疏松，結締組織中有空隙。彈性纖維染色見彈性纖維增粗、變短、外形模糊，顆粒狀變性，有時伴有粥樣動脈硬化改變。
根據本病典型的臨床表現，診斷一般不太困難。但需和Ehlers-Danlos綜合征（即皮膚彈性過度）、彈性纖維性假黃瘤、多發性神經纖維瘤等鑒別。Ehlers-Danlos綜合征為皮膚彈性過度而非松弛，脆性增加，易形成瘢痕，皮膚外觀基本正常。彈性纖維假黃瘤的皮膚松弛以頸兩側及皺折處為明顯，面部外形一般正常，具有典型特征性黃色皮疹而可以區別。神經纖維瘤的皮膚松弛為柔軟的局限性隆起，不對稱，還伴有其他表現如咖啡色斑等。