黑色素細胞瘤可由表皮黑色素細胞，痣細胞或真皮成黑色素細胞組成。腫瘤起源于外胚葉的神經嵴，黑色素細胞位于表皮層與基底細胞間排列，細胞產生色素后，通過樹狀突將黑色素顆粒輸送到基底細胞和毛發內。正常黑色素細胞瘤變的真正原因尚不清楚，與下列因素可能有關：
1、良性黑色素斑塊 即黑痣，其中交界痣最易惡變，混合痣較少，而內皮痣則極少惡變。但頭皮黑色素瘤多數并非黑痣轉變而來，故有人認為本病不完全與黑痣有關。
2、陽光和紫外線照射 頭皮黑色素瘤多見于曝光部位，根據以色列統計，農業工人的年發病率15.4/10 萬，較城市者高，居住在沿海地區的居民則比居住在山區者高。20 世紀80 年代以來黑色素瘤發病率增長1 倍以上，估計與大氣臭氧層破壞以及皮膚受到紫外線過度照射有關。
3、種族 白人比有色人種發病率高，如美國白種人的年發病率高達42/10萬，而黑人僅為0.8/10 萬。
4、其他 遺傳、外傷、慢性機械刺激等因素，也可為致病因素。