黑色素細胞瘤可由表皮黑色素細胞，痣細胞或真皮成黑色素細胞組成。腫瘤起源于外胚葉的神經嵴，黑色素細胞位于表皮層與基底細胞間排列，細胞產生色素后，通過樹狀突將黑色素顆粒輸送到基底細胞和毛發內。
大多數惡性黑色素瘤的發生，是由于黑色素痣受到反復的摩擦、抓起和損傷而引起惡變，不適當的挖除和藥物腐蝕等，可使良性黑色素痣轉化成惡性黑色素瘤。色素性損害需要切除或活檢的標準有：病損近期增大，變黑，出血或潰瘍變。但是，以上癥狀常表示黑素瘤已侵入皮膚深層。當皮損出現顏色改變（如褐色或黑色混有紅，白或藍色背景），可見到或能觸及的不規則隆起，邊緣呈角形鋸齒或有切跡，則應對皮損立即進行活檢，能作出早期診斷。
對于色素性損害用皮膚鏡（一種改良的浸油的眼鏡）檢查有助于區別黑素瘤和良性病損。組織學判斷治療和預后主要通過顯微鏡觀測黑素瘤組織學上的浸潤深度而決定。組織學分級需要進行充分的活檢。中樞神經系統和甲床下黑素瘤一般不用這些系統進行分類。淋巴細胞的浸潤深度反映了患者的免疫應答系統，與浸潤的程度及預后有關。如果淋巴細胞僅在大多數表淺病損中浸潤，則治愈的機會較大，反之，隨著浸潤的深度的增加，治愈的機會明顯下降。