一、應激性潰瘍的發生原因主要有：
1、嚴重創傷使機體處于應激狀態的創傷有：嚴重外傷、大面積燒傷、顱內疾病、腦外傷、腹部手術等。
2、長時間低血壓如休克、慢性腎功能衰竭、多器官衰竭等。
3、藥物使用如抗癌藥物和類固醇激素治療后，阿司匹林、消炎痛等的長時間使用。
4、其他因素如胃酸、缺血及胃黏膜屏障的破壞等。
二、應激性潰瘍是胃粘膜細胞被胃酸和胃蛋白酶消化破壞而引起的：
胃酸是產生潰瘍的必要條件，如果沒有胃酸就不會產生潰瘍。正常人的胃粘膜接觸胃酸和胃蛋白酶而不被消化是因為胃粘膜有自身保護作用。胃粘膜的保護作用包括以下三方面：
1、胃粘液屏障胃粘膜分泌粘液。粘液稠厚，呈膠凍狀，緊貼于胃粘膜表面，將胃腔與胃粘膜上皮細胞的粘膜面（腔面）隔開。粘液層由于其分子結構特殊，其內水分靜止，不受攪動，H+和胃蛋白酶在其內擴散速度極慢，所以粘液屏障能在上皮細胞與胃腔間維持一個pH的梯度。
2、胃粘膜屏障胃粘膜上皮細胞腔面的細胞膜由脂蛋白構成。胃腔內的H+不能通過細胞膜順濃度的梯度逆擴散至細胞內。細胞膜在胃腔與上皮細胞間形成一道H+屏障。通過粘液屏障的少量H+也被上皮細胞膜所阻擋。胃粘膜上皮細胞間的連接非常緊密，H+也不能由此進入細胞內。
3、HCO3-的中和作用胃粘膜細胞內有大量碳酸酐酶能將細胞內氧化代謝產生的，以及從血液來的CO2和H2O結合成H2CO3，后者解離成HCO3-和H+，HCO3-從細胞基底面（漿膜面）進入血液或組織間液，也可從粘膜面轉運至胃腔內，在貼近粘膜的粘液層中，中和穿過粘液層的少量H+。即使有少量H+進入粘膜上皮細胞也能被上皮細胞內的HCO3-所中和，維持細胞的酸鹼平衡。
胃粘膜中有大量前列腺素，前列腺素刺激粘液和HCO3-的分泌，對胃粘膜細胞有保護作用。而阿司匹林、消炎痛、保泰松、膽酸鹽、皮質類固醇、尿素等物質則可破壞胃粘膜屏障，引起急性胃粘膜病變。
胃粘膜屏障正常功能的維持依靠胃粘膜上皮細胞的正常代謝和不斷更新。代謝需要氧和底物。在休克等應激情況下病人都有不等時間的低血壓和胃微循環障礙，胃粘膜缺血、缺氧，影響線粒體功能，造成ATP合成減少，能量供應不足，細胞發生功能障礙，喪失生成和分泌粘液和HCO3-的能力，粘液屏障和粘膜屏障作用俱失，H+逆擴散至細胞內，細胞又缺少HCO3-中和進入細胞內的H+。結果細胞酸中毒，細胞內溶酶體裂解，釋放溶酶，細胞自溶、破壞、死亡。同時由于能量不足，DNA合成受影響，細胞無法再生，壞死的細胞沒有再生細胞來替換更新，形成潰瘍。胃粘膜細胞的能量（糖原）儲備很少而代謝率較高，比其他臟器（如肝、肌肉等）容易因缺血而影響代謝。胃粘膜上皮細胞中以胃底的上皮細胞代謝率為最高，這可以解釋何以應激性潰瘍多發生在胃底。